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Nat Commun Signal:新型癌癥信號有助于抗癌藥的開發

來源:作者:人氣:-發表時間:2019-09-25 09:05:00【
長期以來,科學家們在急性髓細胞白血病(AML)等多種癌癥中已經發現了一種稱為“KIT酪氨酸激酶“的信號傳導受體蛋白的突變。然而,關于該蛋白的突變在AML等癌癥的發生過程中的信號轉導作用一直不清楚。如今,來自日本東京大學的科學家通過使用針對細胞內轉運的新合成化合物揭示了其中的分子機制,并提供了一種新的抗癌策略。相關結果發表在最近一期的《Cell Communication and Signaling》。
Nat Commun Signal:新型癌癥信號有助于抗癌藥的開發
  
KIT酪氨酸激酶的信號轉導受體蛋白在不同類型的細胞的生長和存活中起作用,該蛋白的突變已被鑒定存在于多種癌癥中,包括肥大細胞白血病(MCL),胃腸道間質瘤(GIST)和急性髓細胞性白血病(AML)等。在MCL中,經常發現D816V(人類)和D814Y(小鼠)突變,突變的KIT蛋白會錯誤地定位在細胞“溶酶體”中。在GIST中,突變的KIT在高爾基體中積累并導致癌癥的發生。

 
除了D816V之外,AML中另一個主要的KIT突變形式是N822K突變。 D816V具有廣泛的特性,但N822K的信號平臺和機制相對未知。同樣,在這項研究之前,還不清楚突變的KIT如何激活以及下游信號分子在何處被激活。對此,研究者們旨在通過使用一種新合成的,稱為“M-COPA“的化合物來探究細胞內蛋白運輸的機制。科學家研究了KIT蛋白N822K突變對其細胞內定位的影響,以及與其在AML細胞系Kasumi-1中的激活之間的關系。科學家發現,在AML細胞中,內質網(ER)中新產生的KIT通過高爾基體到達細胞膜,然后移至EL。N822K突變使得KIT蛋白錯誤定位在“早期胞內體(Earlyendosome, EL)”并在EL中積累。免疫熒光實驗結果表明,KIT在高爾基體中被激活。在其他具有受體突變的白血病細胞中也發現了高爾基體上的KIT激活。

 
接下來,Shiina教授及其同事發現,在AML細胞的高爾基體中,KITN822K還激活AKT,ERK和STAT5等下游信號蛋白。他們發現,在用BFA或M-COPA處理的細胞中,KIT會停留在ER中,同時降低了KIT的自磷酸化,從而降低了其下游信號傳導。因此,突變的KIT會在高爾基體中進行癌癥信號傳導過程。

 
這項研究表明,新型化合物M-COPA可用于阻止KIT從ER轉運到高爾基體(在那里它被激活并進行下游致癌信號)。Shiina教授總結說:“目前,我們正在合成各種M-COPA類似物,它們對血液癌和實體癌(胃癌,肺癌,卵巢癌等)的抑制作用非常大。
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